科学

中国中医研究院研究员屠呦呦因在发现抗疟疾药物青蒿素上的贡献,与 Satoshi Ōmura 和 William C. Campbell 分享了 2015 年度的诺贝尔生理学或医学奖。

屠呦呦在 2011 年 获得了 Lasker 临床研究奖。1967 年,屠呦呦参加了一项为期五年的秘密军事项目“五二三”,寻找抗疟疾药物。他们从刷选出的 2000 种传统中草药着手,测试了数百种中草药提取物,最终发现了拯救数百万人生命的药物青蒿素(虽然对于她的贡献中国的一些科学家 有争议 ),她是第一名获得诺贝尔奖的中国籍科学家。

Satoshi Ōmura 和 William C. Campbell 的贡献是发现了显著降低河盲症和淋巴丝虫病发病率的阿维菌素,两人各自获得四分之一的奖金。

屠呦呦生于 1930 年,药学家,中国中医研究院(China Academy of Traditional Chinese Medicine)终身研究员兼首席研究员,青蒿素研究开发中心主任。

资料显示,屠呦呦 1951 年考入北京大学医学院,在北大医学院药学系生药专业学习。1955 年,毕业于北京医学院。毕业后曾培训中医两年半,并一直在中国中医研究院(2005 年更名为中国中医科学院)工作,前后分别晋升为硕士生导师、博士生导师,现为中国中医科学院的首席科学家。

屠呦呦曾说,

“在青蒿素发现的过程中,古代文献在研究的最关键时刻给予我灵感。我相信,努力开发传统医药必将给世界带来更多的治疗药物。”

诺贝尔委员会称,屠呦呦,威廉-坎贝尔以及 Satoshi Omura 三位获奖者发展了一些疗法,这对一些最具毁灭性的寄生虫疾病的治疗具有革命性的作用。

诺贝尔生理学或医学奖从 1901 年开始颁发,第一位获奖者是埃米尔·阿道夫·冯·贝林,他的主要成就是对白喉血清疗法的研究。在所有获奖者中,最年轻的 32 岁,最年长的 87 岁,平均 58 岁。其中还有 11 名女性获奖者。

一直到 10 月 12 日,诺贝尔物理学家、化学奖、文学奖、和平奖、经济学奖将陆续揭晓。

屠呦呦为何能获诺贝尔医学奖

屠呦呦是抗疟新药青蒿素的第一发明人。她领导科研组继承发扬祖国医药学遗产,从系统整理历代医籍、本草入手,收集二千多种方药,归纳编篡成《抗疟方药集》,又从中选出 200 多方药,以现代科学组织筛选,不断改进提取方法,终于在 1971 年发现对鼠疟、猴疟均具有 100% 的抗疟作用的青蒿素。经全国协作,验证病例达二千多,确证为“高效、速效、低毒”的抗疟新药,特别对抗氯喹恶性疟有特效。其后,她继续深入研究,又首先发现双氢青蒿素,研制青蒿素类和吖啶类抗疟药组成的“复方双氢青蒿素”,扩展药效至免疫领域。青蒿素的发现不仅找到了一个抗疟新药,而且为寻找抗疟药开辟了一条新的途径,由此带动国际抗疟领域工作的新进展,也促使世界上很多国家对青蒿素展开进一步的研究,挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命。

她 1978 年出席全国科技大会获全国科技大会奖;1979 年获国家发明奖;1982 年出席全国技术奖励大会,领取发明奖章和证书。双氢青蒿素成果 1992 年获中医药管理局科技进步一等奖;1992 年度“全国十大科技成就奖”及 1997 年“新中国十大卫生成就”之一。屠呦呦个人 1984 年被国家第一批授予“中青年有突出贡献专家”,1990 年第一批享受政府特殊津贴;1992 年由中国中医研究院授予最高荣誉奖和终身研究员称号;1994 年被中央国家机关授予“十杰妇女”称号;1995 年出席全国劳动模范和先进工作者表彰大会,由国务院授予“全国先进工作者”称号,同年以“中国政府代表团”代表的身份出席“第四届世界妇女大会”并再次出席全国科学技术大会。2004 年获泰国玛希顿皇家医学贡献奖(Prince Mahidol Award)。2011 年拉斯克-狄贝基临床医学研究奖(Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award)。

一、抗疟新药青蒿素的第一发明人

疟疾是危害严重的世界性流行病,全球百余国家年约三亿多人感染疟疾。自本世纪六十年代起,氯喹等原有抗疟药因疟原虫对此产生抗药性而失效。时值越南战争,促使国际上迫切寻找新结构类型抗疟药。在国内(曾由“523”办组织全国七大省市筛选中草药 3200 多种,亦有人做过青蒿,认为无效而放弃),国外(美国结合侵越战争需要,筛选化合物达三十万种)大量工作未获成功的情况下,领导科研组以现代科学继承发扬祖国医药学遗产为指导思想,从系统整理历代医籍、本草入手,收集二千多种方药基础上,归纳编篡成《抗疟方药集》,又从中选 200 多方药,组织筛选。经研制 380 多个样品,特别结合古代用药经验,从东晋?葛洪《肘后备急方》青蒿“绞汁”服用截疟记载中,考虑到温度、酶解等因素,不断改进提取方法,终于在 1971 年获得青蒿抗疟发掘成功! 发现的有效部位和有效单体—青蒿素,对鼠疟、猴疟均具有 100% 的抗疟作用。经大量提取药物,安全性实验及自身试服后于 1972 年,1973 年分别就有效部位和青蒿素单体,在海南昌江疟区作首次临床研究,证实具有胜于氯喹的满意疗效,抗疟新药—青蒿素由此诞生!屠呦呦等自 1972 年分离得到青蒿素单体后即着手进行青蒿素的化学结构研究,先后与中国科学院有机所和生物物理所协作,最终用X—衍射方法确定了青蒿素的立体结构。青蒿素是一个具过氧基团的新型倍半萜内酯,也是一个与过去抗疟药结构完全不同的新抗疟药,打破了过去认为“抗疟药必须含氮杂环”的断言。为此青蒿素的发现不仅找到了一个能解决抗性疟疾的新药,而且为寻找新的抗疟药开辟了一条新的途径。经全国协作,验证病例达二千多,确证为“高效、速效、低毒”的抗疟新药,特别对抗氯喹恶性疟有特效。1978 年青蒿素鉴定会后,屠呦呦负责的科研组工作继续不断深入,青蒿素获 1985 年卫生部实施新药审批办法后的第一个《新药证书》(86 -x-01 号)。青蒿素的发明引起国内、外专家的重视,1981 年应 WHO 的请求,我国同意在北京召开“青蒿素”专题的国际会议,屠呦呦以“青蒿素的化学研究”为题,第一个作报告,获得高度评价,认为“青蒿素的发现不仅增加一个抗疟新药,更重要的意义还在于发现这一新化合物的独特化学结构,它将为合成设计新药指出方向”。由此带动国际抗疟领域工作的新进展,也促使世界上很多国家对青蒿素展开进一步的研究。青蒿素是当前中国被国际承认的唯一创新药物。现在世界多国均已广为应用,产生很大的社会效益和经济效益。

二、首先发现双氢青蒿素

在研究青蒿素化学结构中,屠呦呦于 1973 年首创其还原衍生物—双氢青蒿素。这在青蒿素类药物研究上意义是很大的:(一)确证青蒿素结构中羰基的存在;(二)由双氢青蒿素结构中的羟基得以制备各类青蒿素衍生物,增效并扩大生物活性,促使当今国内、外对青蒿素类药物研究不断深入,更好为人类保健作贡献;(三)经屠呦呦负责的科研组七年努力,得以创制出临床药效高于青蒿素 10 倍,又复燃率低至 1.95% 的新一代抗疟药,其片剂具有更突出的“高效、速效、安全、剂量小、口服方便、复燃率低、研制简廉”等优点,特别是经药效学及临床研究,证实最便于病人口服的片剂,在“安全、有效”上,胜于当前注射给药的同类衍生物,被认为是当前青蒿素类药物之优选者!该药于 1992 年获国家“一类新药证书”(92 卫药证字X-66、67),已大批生产,经销国际市场,反映良好,被认为是 “国际上治疗各型疟疾的较理想口服治疗药”。

三、完成“青蒿品种整理和质量研究”

“七五”期间,参与国家攻关项目《常用中药材品种质量研究》中“青蒿品种整理和质量研究”课题,对青蒿进行系统研究,分离鉴定了 17 个化合物,其中 5 个为新化合物,并修正了《中国药典》长期沿用的谬误。

四、机理方面的进一步研究

为防止青蒿素抗药性的产生,保护青蒿素的临床使用寿命,避免滥用,与首都医科大学合作,就“双氢青蒿素对约氏疟原虫在蚊体内发育的影响”进行研究,发现青蒿素影响约氏疟原虫配子体感染性,但对蚊体内子孢子增值期不起抑制作用,即未能抑制卵囊继续发育到子孢子。提示青蒿素类药物不能用于疟疾预防。为当前有人将其用于预防提出了警示。

五、研制青蒿素类和吖啶类抗疟药组成的“复方双氢青蒿素”

为解决多重抗药性恶性疟蔓延全球的问题,近年国外十分重视复方的研究。双氢青蒿素为当前青蒿素类药物中的首选药,对多重抗药性恶性疟无交叉抗药性。而吖啶类抗疟药—咯萘啶与4-氨基喹啉类、嘧啶类、胍类及磺胺类均无交叉抗药性。为此设计了双氢青蒿素与咯萘啶组成的复方。在军科院支持下,进行实验研究,确证二药具显著协同增效作用,增效指数为 7.6,(高于当前广泛应用的蒿甲醚和本芴醇组成的复方蒿甲醚,其增效指数为6),且作用位点多,疗程短。经二药联用治疗恶性疟 10 例,在 12-24 小时内,分二次服用,即达高效,40 天未见原虫复燃。已获专利证书(专利号:ZL 99109669.X)。

六、根据临床需要,研究多种剂型

据 WHO 资料,每天约有 3000 个婴幼儿童死于疟疾。为此研发了“双氢青蒿素栓剂”,方便儿童直肠给药。又用直接得自青蒿的青蒿素制成口服片剂,制作简便,价格便宜,又不易产生抗药性。均于 2003 年获得《新药证书》,分别为国药证字 H20030341 和 H20030144。

七、扩展药效至免疫领域

经研究发现,双氢青蒿素在免疫领域具良好的双向调节作用,既能降低B细胞高反应性以减少免疫复合物沉积所致的自身免疫病,又可提高T细胞的免疫功能。在北医有关部门支持下,我们已将双氢青蒿素用于治疗红斑狼疮和光敏性疾病。现已获国家食品药品监督管理局的“药物临床研究批件”(2004L02089)和中国发明专利(专利号:ZL 99103346.9)。经临床 100 例疗效初步观察,总有效率 94%,显效率 44%。